肺神经内分泌癌（lungneuroendocrinecarcinoma）包括典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌。前两种的分化程度较好，属于低中级别的神经内分泌肿瘤，而后两种因其较差的分化程度和更高级别的神经内分泌分化特点，往往提示着更短的生存和更差的预后。但这种类型大约占肺癌发病人群的20%-30%，并且欧美人群在发病率方面明显高于亚洲人群[1]。
由于这种病理类型的肺癌常不伴有驱动基因的突变，因此在临床中多数的专科医生也并没有重视液体活检，甚至组织NGS在肺神经内分泌癌中的作用。那么，肺神经内分泌癌真的就不需要进行基因检测了么？我们真的就可以完全忽视基因检测在此类肺癌诊治中的地位了么？
ZW先生4个多月前开始咳嗽并且感到右侧颈部隐隐作痛，一天吸一包烟的他起初并没有在意，但逐渐加重的症状让他慌了神，医院就诊。
很不幸，胸部CT显示ZW先生右肺下叶近肺门处出现了一个大小约4.7*4.5cm的肿物，更不幸的是，肿瘤已经发生了颈部淋巴结、肝脏及多发骨的转移。很显然，这在临床上的分期已经达到了IVB期（晚期）。
仅仅50多岁的ZW先生毫不犹豫地从老家前往深圳诊治，而病理的结果又一次给了他当头一棒，“小细胞肺癌”的病理类型让他、也让周边的人的心凉了一截，随后PET-CT结果也进一步证实了ZW先生全身多处转移的糟糕情况。
马上，不言放弃的ZW先生从深圳来到广州寻求希望，入院后我们马上对他的外院病理切片进行了会诊，鉴于形态学及免疫组织化学结果，结合Ki-67指数只有20%，我们只能称ZW先生的病理类型为神经内分泌癌。
由于病理诊断还不够明确加之ZW先生右锁骨上淋巴结肿大明显，我们决定再次对其进行淋巴结活检明确诊断，3天后病理结果出来了，结合依然模棱两可的形态学特点（介于大细胞和小细胞之间）和免疫组化结果（Ki-%），我们还是将其诊断为高级别神经内分泌癌。
图1.右锁骨上淋巴结活检病理结果
考虑到高级别神经内分泌的病理特点，经过讨论，我们决定马上采用免疫联合化疗的一线方案。虽说一趟趟辗转、一张张检查报告单让ZW先生受到一次又一次打击，可是老天爷不忍心让他再一次碰壁。
又过了两天。“病理免疫组化提示肿瘤细胞ALK阳性”，这个结果对ZW先生和他的主管医生来说等于久旱逢甘霖，ZW先生内心希望的火种再一次被点燃，随即他的外周血基因检测结果提示EML4-ALK融合，丰度为6.39%，组织基因检测结果及进一步的ALKFISH（fluorescenceinsituhybridization荧光原位杂交技术）验证结果也印证了在ZW先生的肿瘤中存在ALK融合突变，这种人们广而称之的钻石靶点。
图2.ALKFISH验证结果
图3.基因检测结果
ALK（anaplasticlymphomakinase,间变性淋巴瘤激酶）基因重排在非小细胞肺癌中发生率为2%-5%[2]。由于其靶向治疗较好的疗效和较长的生存时间被大家称之为“钻石突变”，而这种突变也绝大多数发生在腺癌之中，在其他病理类型中比较罕见。
目前，阿来替尼作为第二代ALK抑制剂表现出不错的效果，最新的研究数据显示在ALK阳性、既往接受过克唑替尼及化疗的晚期NSCLC患者中，阿来替尼相较于化疗显示出更好的PFS、ORR以及颅内ORR[3]。
而靶向药物针对ALK阳性在其他病理类型中的应用也有一些回顾性研究及临床个案报道[4-6]，并提示靶向ALK突变在肺神经内分泌癌中可能有效[7]。年也曾有研究报道了一线阿来替尼治疗ALK融合突变的大细胞神经内分泌癌获得PR疗效的案例[8]。
这时，我们开始考虑哪种治疗方案会更适合ZW先生？我们决定等待一个月之后的疗效评价。一个月后，免疫联合化疗的首次疗效评价为SD，原发灶缩小至3.4cm，但肝转移灶没有明显变化。
图4.免疫联合化疗首次疗效评价CT图像
考虑到当前免疫治疗的疗效和基因检测结果，进一步结合Ki-67及肿瘤标志物水平，我们在ZW先生接受一个周期免疫联合化疗后于4月1日开始对其更换为阿来替尼治疗。
果然，5月17号复查CT显示肺部病灶大小从4.7*4.5cm缩小到1.7*1.1cm，肝病灶也缩小至0.8cm，并且其本人也没有明显的不适，精神状况特别好。至此，ZW先生的希望之火彻底燃烧起来，他也重新拾起了对生命和生活的美好期待。
图5.阿来替尼疗效评价CT图像
面对着在亚洲人群中发病率稍低的肺神经内分泌癌，面对着较低发生率且被称之为“钻石突变”的ALK基因融合，在主管医生和他本人的共同努力下，ZW先生终于迎来了如此喜人的疗效。
我们之前也科普过非腺癌的ALK基因重排型肺癌对靶向治疗的疗效，点击访问：见过非腺癌的ALK基因重排型肺癌吗？对靶向药的疗效如何？
目前，最新的欧美临床实践指南及专家共识虽然并没有将基因检测纳入高级别神经内分泌癌的诊疗推荐中[9-10]，但这个案例却充分地说明了液体活检的重要性，而潜在靶点的检测更需要我们进一步去做全做准。即使是神经内分泌癌也要时刻留意“靶点”这个关键中的关键，即使是钻石突变ALK遇到肺高级别神经内分泌癌，只要我们不轻言放弃，并在专科医生的专业指导下进行规范科学的诊治，我们同样可以迎来曙光，迎接朝阳。
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