安渡生物拥有一支具有平均十几年行业经验的临床药理团队，为中美新药研发公司提供计算机建模和模拟、SAS/R临床编程、动物和临床数据分析及报告服务。本次课堂将通过安渡临床药理团队带头人王冰博士参与的项目为您带来案例剖析。
01
Magrolimab的基本原理作为实体瘤和血液系统恶性肿瘤的新型治疗候选药物，Magrolimab已获得FDA用于治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的“突破性药物”认证。Magrolimab是靶向CD47的人源化单克隆抗体，可作为免疫检查点抑制剂隔断肿瘤细胞与免疫抑制受体的接触，使巨噬细胞能够识别并吞噬肿瘤细胞，并激活抗肿瘤T细胞应答。非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的临床1b/2期研究已评估了magrolimab联合利妥昔单抗，或利妥昔单抗联合化学疗法的安全性和有效性。
02
本临床试验的目的评估magrolimab联合利妥昔单抗疗法的临床群体药代（Populationpharmacokinetics）结果
检测magrolimab和利妥昔单抗之间潜在的药物相互作用。
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临床试验方法在1b/2期临床研究（NCT）中，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤在内的NHL患者接受了magrolimab联合利妥昔单抗治疗。患者在所有周期的第1，8，15和22天接受Magrolimab静脉注射；在第一周期的第8，15和22天，和第二到第六周期的第一天接受利妥昔单抗静脉注射。患者的PK样品会在接受注射前，研究期间的常规采样时间点内，和结束疗程时收集，并用于检测分析magrolimab和利妥昔单抗在患者血样中的浓度。
约有50％的NHL患者由于之前接受过利妥昔单抗治疗而在基线时具有可量化的利妥昔浓度。患者在本次临床研究前的利妥昔治疗史和利妥昔单抗随时间变化的非线性清除率（CLNL）对追踪利妥昔的PK造成了一定的阻碍。利妥昔单抗的CLNL可能在药物假期期间被“恢复”，其恢复程度取决于先前利妥昔单抗治疗与本研究之间的假期持续时间。利妥昔单抗浓度基线也受药物假期影响。
解决方法：通过将先前的利妥昔单抗治疗史纳入模型以描述观察到的利妥昔单抗PK：
累积威布尔函数描述治疗假期期间CLNL的恢复：
CLNLH=利妥昔单抗治疗假期期间的CLNL;CLNLHO=利妥昔单抗在治疗假期开始时的CLNL;IHOL=magrolimab治疗开始前的治疗假期期间个人利妥昔单抗清除率。
用治疗假期间利妥昔单抗的残留量（稳态）作为模型初始条件
药代动力数据使用了NONMEM?7.4,ICONplc,Dublin,Ireland来分析。NHL患者的利妥昔单抗配置参数(dispositionparametervalue)固定为文献值（Levietal）。利妥昔单抗实验所得浓度数据与模型预测作对比。
04
群体PK结果在56位NHL患者的份PK样本里，29位患者检测到可量化基线浓度，治疗假期平均为天（标准偏差为）；27位患者检测到基线浓度低于定量限（BLQ）：治疗假期平均为天（标准偏差为）
清除率（毫升/天），中央室分布容积（毫升），外周室分布容积（毫升）,室间清除率（毫升/天），非线性清除率（毫升/天），下降率常数（1/天）和非线性清除率基线（毫升/天）分别固定为文献值，，，，36，0.，和0。模型预测的参数α和?值分别为9.63x10-4和0.。
通过将配置参数值固定为文献值，模型可以很好地预测实验所得利妥昔单抗浓度数据。这表明同时使用magrolimab和利妥昔单抗不会改变利妥昔单抗的PK。
参考文献
LeviM,etal.ACoP,poster9.Acknowledgments:Wethankthepatientswhovolunteered,andtheirrelativesandfriendswhosupportedthem,andthephysicians,nurses,clinicalresearchstaff,andstudyteamsattheparticipatinginstitutions.ThisstudywasfundedbyGileadSciences.
共同作者
BingWang,1DeniseJin,2MweMewCho,2ChrisTakimoto,2MarkChao,2BalajiAgoram2—1AmadorBioscience,Pleasanton,CA,2FortySeven,Inc.,MenloPark,CA
往期精彩回顾
马格利单抗（Hu5F9-G4，5F9）在实体瘤和
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新型靶向CD47抗体，Hu5F9-G4在实体瘤和
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关于安渡生物
安渡生物是一家转化科学临床药理CRO，提供符合国际标准的临床药理、实验室检测（GCP/GLP）、临床项目管理和监管申报服务。临床药理专注于FIH剂量选择的建模模拟，非临床PK/TK及临床PK/PD/ADA的数据分析和报告，以及群体PK和暴露-效应分析。实验室服务专注于生物标志物及生物分析(PK/PD/ADA)方法学开发验证和样本分析。安渡生物的临床中心专注于为境内外创新药研发企业提供临床项目管理服务，确保项目按时完成，并在预算范围内控制项目成本。临床中心不但可以协助客户挑选临床CRO，协同客户与之协商项目预算，并监督项目执行，也可提供与药监部门、研究中心、伦理委员会交涉等专业服务。安渡生物成功地支持了多家新药研发公司在中国和美国的IND/BLA申报。
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