“非常6+1”方案可以解决绝大多数淋巴瘤的诊断，但是也面临失效时刻，如何处理“非常6+1”失效病例，说到底就是一个思维模式的问题，也就是套路。掌握这种套路对于我们处理一些疑难病例非常有帮助，今天就结合最疫情期间会诊的一个病例来说明这个问题。
病例患者女性，83岁，发现左侧乳腺肿块一周。
肿瘤显示弥漫大细胞增生，细胞核圆形或不整形，可见肾形核，核仁突出，部分核偏位。胞浆嗜双色，可见包涵体样物。形态上考虑弥漫大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤及浆母细胞淋巴瘤。第一步免疫组化染色：CD3、CD0、CD1、Ki67、CD30、CD、EBER。
CD3
CD0
CD1
Ki67
CD30
CD
EBER
开始我已经判断这是一个淋巴瘤，但是现在“非常6+1”全阴性，面临重新选择方向的问题，这个肿瘤究竟是不是淋巴造血系统肿瘤。所以退回到大细胞未分化肿瘤筛选套路“PCK+LCA+S”，为了避免一些LCA阴性的淋巴造血系统肿瘤，方案中增加了CD43、MPO。
LCA
CD43
PCK
第二轮免疫组化筛查出S阳性，S阳性直接对应恶性黑色素瘤，另外表达S的大细胞未分化形态肿瘤包括：组织细胞肉瘤、透明细胞软组织肉瘤、Langerhans细胞组织细胞肉瘤、癌等。所以第三轮免疫组化标记包括：SOX10、HMB45、MelanA、MITF、CD1a、Langerin、CD68、BRAF。
CD68
SOX10
HMB45
MelanA
MITF
CD1a
Langerin
BRAF
至此，免疫组化已经全部结束，肿瘤表达黑色素标记，我们的鉴别诊断就只剩下恶性黑色素瘤与透明细胞软组织肉瘤。会诊切片中未见表皮，因此这两者的鉴别变得相对困难，需要结合病史及分子检测。追问病史，患者3月前曾经有过直肠肿物活检，原单位诊断考虑淋巴瘤，后行放疗，因此这个病例需要对于原直肠活检标本进行复查，明确直肠与乳腺病变是否有关联。
对于大细胞未分化形态的肿瘤，初筛一般采用PCK、LCA、S的组合。如果其中某一个指标阳性，则明确了方向，朝着相应地方向完成后续工作。如果这三个指标全阴性，这个时候需要考虑的问题就比较复杂，因为包含这种形态及免疫表型的肿瘤包括：浆母细胞淋巴瘤及具有浆母细胞形态的淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性黑色素瘤（S阴性的）、间变性大细胞淋巴瘤、一些特殊少见的癌（比如少见的肾细胞癌PCK阴性）、髓系肿瘤等。LCA+CD+CD30+CD43+MUM1可以覆盖几乎所有类型的淋巴瘤，如果这五个指标全阴性，淋巴瘤的可能性微乎其微，应该避免方向不明确的情况下做太多的淋巴造血指标。恶性黑色素瘤大多表达S，对于S阴性的恶性黑色素瘤SOX10、HMB45、MelanA可以进行补充。生殖细胞肿瘤标记SALL4不是常用筛查指标，在第一轮筛查没有方向的时候需要在第二轮加上。
小结对于来源不明的大细胞未分化肿瘤，先应该进行方向筛查，PCK、LCA、S的组合是最常见的组合方式，可以根据形态增加一些可能的方向（如CD30）以节省时间。
LCA+CD+CD30+CD43+MUM1可以明确肿瘤是否为淋巴造血系统肿瘤，需要警惕MUM1同样可以在恶性黑色素瘤表达。
黑色素瘤的标记相互之间存在补充，不能以单一标记阴性排除恶性黑色素瘤。
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