间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）基因与棘皮动物微管相关类蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedproteinlike4,EML4）基因由于染色体倒位而发生融合，形成具有强大致癌作用的融合基因EML4-ALK，促使细胞发生癌变，约占NSCLC患者的3%-5%。
随着肿瘤分子靶向治疗的进展，已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALKtyrosinekinaseinhibitors,ALK-TKI）逐渐应用于EML4-ALK阳性的NSCLC患者，较传统化疗显示出更好的疗效。
Crizotinib（克唑替尼）是首个被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于ALK阳性NSCLC患者治疗的ALK-TKI。随后，抑制能力更强、血脑屏障通透性更高的二代ALK抑制剂Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（阿来替尼、艾乐替尼）和Brigatinib（布加替尼）以及三代ALK抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）等应运而生。然而，由于遗传背景和机体状况不同，不同患者对ALK靶向治疗的反应存在差异。虽然目前已发现较多NSCLC化疗和免疫治疗相关的预后标志物，ALK靶向治疗预后标志物却少有报道。此外，大多数患者用药1年后会不可避免地出现耐药，导致疾病进展。明确患者的耐药机制并据此选择针对性的药物进行后续治疗十分重要。
一、ALK融合基因检测方法
包括荧光原位杂交法(Fluorescenceinsituhybridization,FISH)、免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)、下一代测序(Nextgenerationsequencing,NGS)、逆转录聚合酶链反应(Reversetranscription-polymerasechainreaction,RT-PCR)。
FISH是检测ALK重排的金标准,也是验证其他ALK检测方法的手段之一。但FISH的检测成本及对检测设备、检测人员技术要求较高限制其应用。相较于FISH,IHC检测流程简易、价格低廉,已作为一种有效的筛查手段。RT-PCR是通过预先设计好的引物对样本的RNA进行逆转录来检测融合突变,简便可行,但需要高质量的RNA样本,且该方法容易突出已知的融合,基于3′/5′端表达不平衡,易导致误诊,可能无法检测到新的变异和融合伴侣。目前已有证明NGS检测基因扩增、基因重排是可行的,可检测已知和新的ALK融合基因,为FISH检测提供准确、有效的替代方法,以指导NSCLC诊断和治疗。
二、ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）
1第一代ALK抑制剂
克唑替尼(Crizotinib)
年,也就是Soda等人发现ALK重排作为NSCLC中潜在的致癌驱动因子后仅4年,crizotinib就被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC。crizotinib是一种口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂,最初用作METTKI,被发现ALK重排在NSCLC中的作用后迅速转向ALK。年和年分别报告了两项随机III期临床试验,比较crizotinib与第二次化疗或一线化疗的疗效。在第一项研究中,名之前接受过铂类化疗方案治疗的ALK阳性肺癌患者,被随机分配接受口服crizotinib或静脉注射培美曲塞或多西紫杉醇化疗。研究表明,使用crizotinib治疗的患者无进展生存期(Progression-freesurvival,PFS)为7.7个月,接受化疗患者的PFS为3.0个月。同时接受crizotinib治疗的患者客观缓解率(Objectiveresponserate,ORR)也更高(65%vs20%)。第二项研究招募了名未接受过晚期治疗的ALK阳性肺癌患者,被随机分配接受口服crizotinib或静脉注射铂类双药化疗(培美曲塞加顺铂或卡铂)。与第一项研究相似,接受crizotinib治疗的患者PFS有所改善(10.9个月vs7.0个月),ORR也更高(74%vs45%)。两项研究均未显示两组患者的总生存期(Overallsurvival,OS)存在显著差异。但患者使用crizotinib治疗后更大程度地减轻了肺癌的症状,生活质量明显改善。年美国国家综合癌症网络(National