非霍奇金淋巴瘤（NHL）是淋巴瘤分类中最大的亚类，分型众多，异质性强，随着新药物和新疗法的不断问世，NHL的诊疗策略也随之持续迭代。本期我们邀请医院生物治疗科张亚晶教授，聚焦NHL治疗，结合领域发展和团队经验与成果，为大家梳理和解读相关进展，指导临床实践。
靶向免疫新疗法不断涌现，NHL疗效水平拾级而上
近年来，由于居民健康体检意识的增强、检查设备的进步和普及、远程会诊的兴起等因素，我国NHL检出率明显升高。从国内外各大学术会议中可以看到，NHL治疗的新药物、新手段、新型联合方案层出不穷，治疗理念、模式也在不断发展，愈加精准化、个体化，总体有效率、患者生存期和生活质量持续改善，尤其在复发/难治性（R/R）NHL的治疗方面更为突出。
以NHL中最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，其一线治疗经典方案R-CHOP的缓解率为60%~65%，未能缓解者多为原发耐药或患者耐受性问题无法完成足剂量足疗程治疗。前些年，R-CHOP的标准治疗地位一直未能有新药挑战成功。
对于一线治疗失败的NHL患者，自体造血干细胞移植（ASCT）的首选地位多年来也不可撼动，但随着新药、新疗法的涌现，接受ASCT的患者比例已有所下降，主要由于挽救化疗缓解率有限、患者难以耐受而无法达到ASCT条件或无法顺利过渡到移植等原因；另外，如果ASCT前无法达到完全缓解或者很好的部分缓解，移植后复发几率也很高。如今，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、抗体类免疫治疗药物、抗体药物偶联物（ADC）、核输出蛋白抑制剂、不同靶点的小分子靶向药物等在二线及后线治疗中应用比例逐渐上升，“无化疗/去化疗（Chemo-free）”策略已成为当下热点。
在一众热潮中，CAR-T细胞治疗尤为瞩目。基于CAR-T疗法，“CAR-T+”策略、“CAR-X”疗法（如CAR-NK、CAR-M、CAR-γδT等）逐渐拓展，T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）疗法研究也如火如荼。
免疫检查点抑制剂方面，除既往的PD-1/PD-L1抑制剂、细胞*T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂以外，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）单抗也已问世。
随之而来的新课题也摆在我们面前，经过新药物、新疗法治疗后复发的患者，后续应如何治疗、全程管理应如何规划和布局，这些都有待我们不断去思考和探索。
B-NHL治疗高速发展，T-NHL突破相对困难
NHL根据细胞起源分为B细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞三类，其中B-NHL最常见、占比约为70%。从目前的新药研究概况可以看到，大多数都集中于B-NHL，一方面由于B-NHL患者数量和需求庞大，另一方面是由于B细胞靶点明确（CD19/CD20/CD22等）、特异性强、容易“锚定”，而T-NHL靶点特异性有限，靶向、免疫治疗时易出现“自杀”现象，干扰治疗的有效性和安全性。CAR-T治疗目前也是在B-NHL领域应用更多，疗效更为确切。
T-NHL领域，以外周T细胞淋巴瘤（PTCL）常见的间变大细胞淋巴瘤为例，CD30可能是一种较好的靶点选择，靶向CD30的药物显示了很好的疗效。
T-NHL免疫微环境与B-NHL差异也很大，表观调控是其治疗机制之一，如靶向表观基因组的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺等。总体来讲，T-NHL治疗选择不如B-NHL丰富，疗效突破也显得更为困难。
惰性与侵袭性分而论治，全程布局是“博弈”核心
根据肿瘤生物学行为特性，NHL又可分为惰性和侵袭性两大类，两者治疗思路迥异。侵袭性NHL治疗强调“强”和“快”，由于肿瘤恶性程度高、进展快，需要通过高强度的治疗在短时间内有效控制疾病、达到缓解，并加以巩固维持。
惰性NHL治疗窗口期则较宽，治疗所需强度略低；尽管这类患者生存期都很长，但惰性NHL很大程度上具有不可治愈性，复发风险也较高，因此在初治时就需考虑到复发后的治疗策略。同时，惰性NHL患者对生活质量往往有更高的需求，越来越多地选择“Chemo-free”方案，例如慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）的一、二线治疗中，靶向药物都已成为国内外指南推荐的标准方案。
R/RNHL治疗策略：精准分层个体化，新型疗法合理前移
R/RNHL治疗是临床难点，不同的复发次数和程度、不同的难治性质（原发性/继发性），治疗策略制定也不尽相同。对于原发难治性病例，一线标准化疗原发耐药，可考虑将CAR-T等新型疗法的介入时机前移。ZUMA-12研究即是探索了CD19CAR-T用于高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者一线治疗的疗效。ZUMA-7研究证实了CD19CAR-T用于一线治疗后12个月内复发的DLBCL患者二线治疗的价值。
对于一线治疗获得完全缓解（CR）并持续较长时间后复发的患者，二线化疗尚有一定的有效率，挽救化疗、ASCT都是可以考虑的选择。随着复发次数的增加，治疗难度也越来越大，患者耐受性、骨髓功能、脏器储备等逐渐下降，限制了方案强度，且处于此阶段的患者，即使是有效治疗方案，应答率及缓解持续时间也有限。
R/RNHL治疗方案制订中，重点需要考量以下几方面因素：
其一，详细追溯既往治疗药物，判断其对药物的敏感性。
其二，评估高危因素（ECOGPS评分、IPI评分、乳酸脱氢酶水平等）。
其三，